米氮平的精神科应用

    一．抑郁症
    1.抑郁机制：在蓝斑去甲肾上腺素（NE）神经元的突触前膜上，激动α2受体能抑制NE释放，因为α2受体是NE受体，又生长在NE神经元上，故称α2同源性受体或自（家）受体。在背侧缝际5-羟色胺（5-HT）神经元的突触前膜上，激动α2受体能抑制5-HT释放，因为α2受体是NE受体，却生长在5-HT神经元上，故称α2异源性受体或异（家）受体。抑郁症病人α2受体超敏（敏感性增加），抑制NE和5-HT释放，从而致抑郁。
    2.抗抑郁机制：米氮平是米安舍林的一种6-氮杂衍生物，当米氮平阻断α2同源性受体时，增加NE释放；阻断α2异源性受体时，增加5-HT释放。鉴于米氮平能快速增加NE和5-HT释放，故能快速抗抑郁。米氮平的最终疗效与NE和5-HT双回收阻断剂文拉法辛及三环抗抑郁药相似，但优于仅增加5-HT能的SSRIs。
    3.比SSRIs：对243例服氟西汀、帕罗西汀或西酞普兰无效的抑郁症病人，将之换成舍曲林（平均120mg/d）或米氮平（平均30mg/d），到3和4周时，米氮平有效率较高，到8周末，两组有效率无显著差异（37%：29%），看来米氮平的效果并不比舍曲林更好，只是起效较快而已。
    4．比文拉法辛：一项8周交叉研究发现，文拉法辛和米氮平的抗抑郁最终缓解率分别为30%和40%，但无显著差异，米氮平组的症状改善较快，睡眠改善较好。
    5．改善核心症状：米氮平不仅改善睡眠和焦虑，而且改善抑郁核心症状。将汉密尔顿抑郁量表Bech忧郁因子分减分率≥50%定义为有效时，米氮平的1周有效率比氟西汀或帕罗西汀为高。
    6．严重抑郁：Guelfi比较米氮平（15～60mg/d）与文拉法辛（75～375mg/d）对严重抑郁的疗效，结果发现，米氮平（平均49.5mg/d）比文拉法辛（平均225mg/d）倾向有较高的有效率和缓解率，较低的提前中断率（5%：15%）。
    7．老年抑郁：对老年抑郁比较米氮平和帕罗西汀，缓解率分别为38%：29%，但米氮平的起效时间比帕罗西汀为快（26天：40天，P=0.016）。米氮平治疗老年性抑郁的疗效优于曲唑酮，因为米氮平既增加NE又增加5-HT能，而曲唑酮仅中度增加5-HT能。
    8．难治性抑郁症：Fava等对门诊抑郁症病人执行了一个开放标签的8周研究，这些病人先服氟西汀、帕罗西汀或舍曲林无效，然后服米氮平治疗，69例中有33例（48%）有效，其耐受性或安全性与SSRIs无显著差异。
    9．联合帕罗西汀：米氮平联合帕罗西汀能更快地提高5-HT神经传导，Debonnel等对照研究发现，米氮平联合帕罗西汀比单用其中一种有效率显著为高（60%：49%）。将首次服帕罗西汀或米氮平单一治疗无效者改为联合治疗，50%的有效。
    10．维持治疗：在米氮平治疗8～12周后，缓解的病人随机分配服米氮平或安慰剂6个月，结果米氮平组有72%（55/76）仍然缓解，而安慰剂组仅48%（38/80）的仍然缓解。当与阿米替林比较时，米氮平20周的抗抑郁效应与阿米替林相似，2年的抗抑郁效应甚至优于阿米替林。
    二．非抑郁症
    1.抗焦虑：米氮平升高5-HT能，并通过阻断5-HT2和5-HT3受体而凸现激动5-HT1A受体功能，具有类丁螺环酮样效应，抗焦虑，该效应优于西酞普兰、帕罗西汀和氟西汀。Carpenter等（1999）开放试验表明，10例成年惊恐障碍病人服米氮平治疗7周， 7例显效。
    2.改善睡眠：米氮平阻断5-HT2受体而改善睡眠，主要是增加慢波睡眠，从而延长快波睡眠潜伏期和减少夜间觉醒次数。米氮平治疗1周时，改善睡眠效应优于文拉法辛。适用于抑郁症的深睡不足，快波睡眠潜伏期缩短和夜醒次数增加。
    3.改善性功能：米氮平有抗5-HT2受体和拟NE能，故能改善性欲、性唤醒及性乐高潮满意度，其中女性优于男性。如果抑郁症病人服SSRIs出现性功能障碍，改用米氮平会有75%的恢复正常，15%的显著改善。
    4.癌症的生活质量：米氮平通过增加NE和5-HT能、阻断α1和H1受体而抗疼痛；通过增加NE和5-HT能而抗抑郁；通过拟5-HT1A、抗α1和抗H1受体而抗焦虑；通过抗H1受体而抗厌食；通过抗5-HT3受体而抗恶心。Theobald(2002)对20例癌性疼痛服阿片类制剂的病人用米氮平治疗1.5月，结果发现，米氮平明显改善抑郁、躯体不适和厌食。对疼痛、焦虑、恶心虽有一定改善，但与疗前无显著差异。
    5.妊娠性呕吐：米氮平通过阻断5-HT3受体而治疗呕吐。Saks(2001)对7例妊娠剧吐病人使用米氮平治疗，其中6例用15mg/d 3天后呕吐缓解；另1例用到45mg/d后呕吐也缓解。停用米氮平6天，呕吐症状再现，再用米氮平，再次缓解。这7例孕妇分娩时正常，Apgar评分均≥9分。
    三．不良反应
    （一）抗5-HT能效应
    1．生理基础：SSRIs抑制5-HT回收，激动所有5-HT受体，其中激动5-HT1A受体抗抑郁和抗焦虑，激动5-HT2A受体引起失眠、焦虑和性功能障碍，激动5-HT2C受体引起易激惹和厌食，激动5-HT3受体引起恶心、呕吐和头痛。
    2．临床效果：米氮平尽管增加5-HT释放，但阻断5-HT2和5-HT3受体。其结果是只激动5-HT1A受体，发挥抗焦虑和抗抑郁效应，而避免了激动5-HT2和5-HT3受体的不良反应，尤其是无性功能障碍。
    （二）拟NE能效应
    1．精神系统：米氮平阻断同源性α2受体，引起NE脱抑制性释放。临床实践表明，一些焦虑性抑郁病人服米氮平后，引起焦虑不安，烦躁、想睡又睡不着以及全身发热感。这可用拟NE能来解释。
    2．交感兴奋：拟NE能还可解释米氮平引起的癫痫、震颤、口干、心动过速和出汗副作用。鉴于米氮平可能诱发癫痫，故癫痫病人慎用；鉴于米氮平引起心动过速，而心动过速又增加心耗氧量，故心绞痛和心肌炎者慎用。
    3．多数人不引起高血压：对400万病人的调查资料提示，米氮平不升高血压，因为米氮平不但增加NE水平，而且有抗α1受体效应，从而抵消了NE引起的高血压效应。
    4．少数人引起高血压：喻东山报道1例有高血压史的抑郁女病人，服米氮平30mg/d后血压升至130/110mmHg,停药后血压恢复正常。提示：米氮平对敏感个体还是有引起高血压的可能性。
    5．机制：对大多数病人来说，米氮平阻断α1受体＞增加NE释放的效应，故不引起高血压；对少数病人来说，米氮平阻断α1受体＜增加NE释放的效应，故引起高血压。当然，这种高血压效应比增加NE释放但不阻断α1受体的文拉法辛要弱得多。
    （三）抗α1肾上腺素受体效应
    米氮平轻度抗α1受体，故可引起镇静和血管扩张效应。其中镇静又引起头昏、嗜睡、认知损害（如记忆损害）、情绪不良、精神运动性阻滞和驾驶技能损害；全身血管扩张引起直立性低血压，诱发老人的脑梗塞和心绞痛，甚至心肌梗塞，增加跌倒发生和股骨颈骨折率，后者又依次导致长期卧床、肺部感染、褥疮和死亡；下肢血管扩张可引起水肿。
    （四）抗胆碱能效应
    米氮平抗毒蕈碱受体效应较弱，可引起视力模糊、口干、心动过速、便秘和排尿困难。其严重度明显低于阿米替林。抗胆碱能收缩虹膜开大肌，导致前房角狭窄，故急性闭角性青光眼者忌用。因可导致排尿困难，故前列腺肥大者慎用。
    （五）抗组胺受体效应
    米氮平的抗组胺H1受体效应相对强，故引起多吃、多睡和体重增加，但米氮平有拟NE能，又能部分抵消镇静效应，镇静率近1/4。鉴于有镇静效应，故服药期间不宜驾车及操作机器。尽管米氮平能引起体重增加，但比阿米替林的体重增加率为低（13%：22%）。
    （六）其他
    米氮平对多巴胺D2受体无亲和力，故未见恶化精神病的报告。偶见白细胞、粒细胞和血小板减少，罕见严重的中性白细胞减少症，如果在治疗期间出现感染（发热、喉痛）应立即停药，检查血象。少见皮疹、肝酶一过性升高和血清胆固醇升高。
    （七）安全性
    已有45例病人报道米氮平过量。如果是单独过量，即使达1500mg，也只出现轻微症状，如思睡和头晕，且能完全恢复。如果与酒精、苯二氮卓类药物或另一种抗抑郁药（常为三环抗抑郁药）联合过量，已有5例死亡的报道。
    四．药动学、药效学和用法
    1．药动学：米氮平达峰时间2小时，镇静效应应在此间出现。血浆清除半衰期30小时，故每日只需服药一次。肝功能不良者半衰期延长40%，即42小时。米氮平代谢后85%的经肾脏排泄，肾功能不良者排泄率降低。故对肝肾功能不良者服米氮平时应监护。米氮平不影响P450系统，提示它与其他药物联用时，不引起药动学相互作用。
    2．药效学：米氮平能加重酒精和苯二氮卓类药物的镇静及毒性作用，如：影响认知功能和精神运动性操作，故服米氮平时不宜饮酒。因为米氮平拟5-HT能，故象SSRIs一样，不得与单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）合用，只有在MAOIs停服2周后，才允许用米氮平。
    3．用法：米氮平治疗量15～60mg/d,大部分为15～45mg,每日一次。头4天用15mg/d，以后10天用30mg/d，有效则维持此剂量达4～6月，以后逐渐停药。效果不好则增至45mg/d,部分病人＞45mg/d时疗效明显，且副作用轻微。剂量较大时可分一日两次服用。老人起始量可为7.5mg/d。